Променени протеини предизвикват определени форми на деменция.
Защо умират нервните клетки при деменция – и може ли този процес да бъде спрян? Изследователи от Техническия университет – Мюнхен, Клиниката на ЛМУ и Хемхолц Мюнхен доказаха, че фероптозата (вид клетъчна смърт) може да предизвика невродивергенция в човешкия мозък. В същото време е открито как се защитават нервните клетки от това. Резултатите отварят нови приложни точки за бъдещи терапии – особено при тежки раннодетски деменции.
В лаборатория отгледани мозъчни клетки от човешки стволови клетки: Багрила маркират типични признаци на кортикалните нервни клетки (зелено и червено) както и на клетъчните ядра (синьо). / ©Tanja Orschmann & Svenja Lorenz / Helmholtz Munich
Централно за този защитене механизъм е селенсъдържащият ензим глутатион пероксидаза 4 (GPX4). Една единствена мутация в гена, който кодира ензима GPX4, може да разруши един до момента непозната, но решаваща част от ензимната функция. Това води при засегнати деца до тежки раннодетски деменции. Ако е напълно работоспособен, GPX4 се появява с един протеинов цикъл, един вид „перка“, във вътрешността на клетъчната мембрана на нервните клетки. Там преобразува вредни субстанции, липидните пероксиди, безопасни.
Протеиновият цикъл се потапя в клетъчната мембрана
„Човек може да си представи GPX4 като един вид дъска за сърф“, казва Конрад: „С перката, потопена в клетъчната мембрана, сърфира около нея – и отстранява вредните липидпероксиди“. Намерена при деца с раннодетска деменция точкова мутация променя перкоподобния протеинов цикъл на GPX4: Ензимът не може повече да се потопи достатъчно ефициентно в клетъчната мембрана така че да изпълни своята защитна функция. Липопероксидите вредят на мембраната, което от своя страна активира фероптозата. Нервните клетки умират.
Изходна точка за изследването са три деца от САЩ, които страдат от екстремно рядка форма на раннодетска деменция. При всички три е налична една и съща генетична промяна в гена на GPX4 (R152H). Благодарение на клетъчните проби на едно от децата, учените имаха възможност да изследват от по-близо въздействието на мутацията и да променят клетките в състояние на стволови клетки. От тези препрограмирани стволови клетки учените отгледали нервни клетки на кората на големия мозък и 3D тъканни структури, които наподобяват мозъчна тъкан: така наречените мозъкоорганоиди.
Подобностите с Алцхаймер
За да разбере какво се случва в целия организъм, екипът впоследствие пренася мутацията R152H върху миши модел, като по този начин целенасочено променя ензима GPX4 в различни нервни клетки. В резултат на нарушената функция на GPX4 постепенно се появяват двигателни нарушения, нервни клетки в главния и малкия мозък загиват и се развиват силни възпалителни реакции – картина, която съответства добре на наблюденията при засегнатите деца и силно напомня на невродегенеративни заболявания.
Успоредно с това изследователите проучват в експерименталния модел кои протеини в мозъка са с променено количество. При това се разкрива модел, който поразително прилича на този при пациенти с деменция тип Алцхаймер: множество протеини, които са повишени или намалени при Алцхаймер, са били неправилно регулирани и в мишия модел без функционален GPX4. Това предполага, че фероптотичният стрес играе важна роля не само при това рядко ранно детско заболяване, но вероятно и при много по-често срещаните форми на деменция.
Деменция: Фероптозата, а не плаките, като движеща сила
„Нашите данни сочат, че фероптозата може да бъде движеща сила зад смъртта на нервните клетки, а не просто страничен ефект“, казва д-р Свеня Лоренц, един от водещите автори на изследването. „Досега фокусът при дементните заболявания често падаше върху белтъчните отлагания в мозъка, т.нар. амилоид-бета плаки. Сега ние насочваме вниманието си по-силно към уврежданията на клетъчните мембрани, които всъщност предизвикват този разпад.“
Първоначалните експерименти показват също, че клетъчната смърт, причинена от загубата на GPX4, може да бъде забавена в клетъчни култури и в миши модели чрез активни съставки, които специфично инхибират (потискат) фероптозата. „Това е важно доказателство за приложимостта на концепцията, но все още не е терапия“, подчертава д-р Тобиас Зайбт, нефролог в Центъра за трансплантации към клиниката на ЛМУ и съавтор. Д-р Адам Уахида, също водещ автор на изследването, допълва: „В дългосрочен план можем да си представим генетични или молекулярни стратегии, които стабилизират тази защитна система. Дотогава нашата работа остава изцяло в сферата на фундаменталните изследвания.“
Фундаментални изследвания срещу комплексни заболявания
Изследването е резултат от дългогодишно сътрудничество между специалисти в областите на генетиката, структурната биология, изследването на стволови клетки и невронауките, включващо десетки изследователи от различни локации по целия свят. „Трябваха ни почти 14 години, за да свържем един малък, непознат досега структурен градивен елемент на даден ензим с тежко заболяване“, казва Маркус Конрад. „Подобни проекти нагледно показват защо се нуждаем от дългосрочно финансирани фундаментални изследвания и международни мултидисциплинарни екипи, за да разберем истински комплексни заболявания като деменцията.“
Статията е превод на Defektes Enzym lässt Nervenzellen absterben
Повече информация за изследването може да получите от публикацията в Cell:
Lorenz S.M., Wahida A. et al. (2025): A fin loop-like structure in GPX4 underlies neuroprotection from ferroptosis. Cell (2025), DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.014
Вашият коментар